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杜克大學醫學中心Dr. Kurtzberg 談論臍帶血貯存及移植相關議題
20 Apr 2018
再生緣生物科技資深研究員 洪一峰博士




Dr. Kurtzberg 對於臍帶血和血液幹細胞產生興趣是從杜克大學醫院(Duke)擔任兒童血液腫瘤科的住院醫師開始。在治療一位年輕病患的難治型T-細胞急性淋巴性白血病(ALL)時,在經過五天的化療藥物治療之後,Dr. Kurtzberg 發現病人的白血病由T-淋巴球表型變成骨髓細胞表型。因此證明了白血病是由常見的淋巴球-骨髓球前驅細胞引起的,從此開啓了Dr. Kurtzberg對造血幹細胞(Hemapoietic stem cell)和前驅細胞(progenitor cell)的研究興趣。提倡臍帶血儲存的先驅,Dr. Hal Broxmeyer,當時率先提出,可以用臍帶血取代骨髓做為骨髓重建的來源。臨床上,Dr. Kurtzberg必須照顧白血病及其他惡病質的病人,其中有一位名叫Matthew Farrow的年輕男孩,因為患了Faconi Anemia (FA, 范康尼貧血)而演變成骨髓衰竭。范康尼貧血是一種基因突變疾病,使DNA修復的酵素無法正常運作,病患因此造成一連串的醫學及發育性的問題。Matthew 的預後非常不樂觀,大部份的范康尼貧血兒童病患會因骨髓衰竭或白血病,在十歲前死亡;當時的療法就是找人類白血球抗原human leukocyte antigen HLA相合的捐贈者做骨髓移植。
 
Matthew並沒有找到相符合的捐贈者、但Matthew的媽媽正好懷孕,腹中的胎兒在羊膜穿刺術檢查後,確認腹中的胎兒健康而且HLA也相符。Matthew在當時接受了劃時代的治療,嘗試用臍帶血取代骨髓做移植。這項劃時代的創舉,結合了多位專家學者的洞察力、無私的奉獻和合作。在當時,治療范康尼貧血的唯一選擇是接受健康捐贈者的骨髓幹細胞進行異體移植。然而,在紐約的Memorial Sloan Kettering Cancer (MSKCC),由Dr. Ted Boyse, Dr. Judy Bard和Dr. Hal Broxmeyer所領導的團隊,正在開發臍帶血移植和細胞治療的療法。在當時,普遍認為臍帶血是醫療廢棄物。而這三位研究學者,創立了世界第一家臍帶血公司-Biocyte, 研究臍帶血的冷凍和貯存並取得專利,並開發臍帶血在治療上的用處。Dr. Broxmeyer’s 的研究已經證明了臍血中富含造血幹細胞的前驅細胞,含量甚至超過骨髓,因此他假設臍帶血移植取代骨髓移植療法。而Dr. Boyce也試圖利用老鼠模式來驗證這樣的概念。洛克斐勒大學的Dr. Arlynn Auerbach,當時與Dr. Broxmeyer共同研究范康尼貧血,跑來和Dr. Kurtzberg討論有無可能用Matthew妹妹的臍帶血來移植。我們和Matthew的父母及當時年僅5歲的Matthew討論後,Matthew本人做了最後的决定,他决定一試。
 
當Matthew的妹妹在紐約的醫院生產時,她的臍帶血用一個廣口瓶收集起來,内含肝素做為抗凝結劑。臍帶血送到Dr. Broxmeyer在MSKCC的實驗室,在加了抗凍劑dimethyl sulfoxide之後,就克難存放在實驗室的冷凍櫃。當時,做范康尼貧血移植最好的醫生是在巴黎L’Hopital St. Louis的Dr. Elaine Gluckman,她也願意進行史上第一次的臍帶血移植。我們一直等到Matthew的妹妹6個月大,萬一她的臍帶血植入失敗時,有備用的骨髓可供捐贈。而經費的來源,在各方贊助下,這項醫療得以進行。Dr. Broxmeyer親自手捧著放在乾冰中的臍帶血,由紐約飛到巴黎,於當天進行移稙。Matthew因為范康尼貧血的因素,只能接受減低劑量的化療+放療做為非殲減性治療(RIC)。在移植的過程中,Matthew除了歷經輸注引起的過敏反應,並沒有重大的副作用。Matthew妹妹的臍帶血,在移植19天後成功的植入,成功的治療了他的范康尼貧血。如今Matthew已經30多歲了,過著健康、正常的生活。
 
在這次成功的移植之後,不僅証明了臍帶血可取代骨髓用於移植,臍帶血也優於骨髓,因為產生的相關併發症較少、異體移植排斥宿主反應(GVHD)也較少。1990年代,Dr. Kurtzberg在杜克大學已展開兒童臍帶血的移植計劃,第一個非親屬間的臍帶血移植個案是用來治療一名四歲男童的T-細胞白血病。在接下來的數年内,臍帶血已經成為造血幹細胞移植的來源之一,可取代骨髓。適應的疾病包括了血液惡病質、先天代謝性疾病、骨髓衰竭、先天免疫缺乏症侯群、血色素疾病與血液異常等等。
 
到目前為止,全球約有800,000個單位的臍帶血存在公庫,而有超過五百萬筆的臍帶血貯存在私人臍帶血銀行。就美國來說,目前的7家公庫的臍帶血製劑都有生物製品許可。
 
除了過去大家所熟知的臍帶血可以做為造血幹細胞的來源之一,臍帶血現在可望用於細胞治療。臍帶血不該僅僅被視為”一袋血液幹細胞”,臍血中還能利用單核球及其他細胞的活性,應用在新一代细胞治療上。Dr. Kurtzberg 從臍血中製造及培養類巨噬細胞/微小膠質細胞(macrophage/microglial-like cell),做為因小兒腦白質營養不良,接受造血幹細胞移植的輔助治療用。微小膠質細胞在動物實驗中已証明能清除包括受損細胞和蛋白質等廢棄物,幫助腦的髓鞘再生,與造血幹細胞併用、可望比單純造血幹細胞移植更能阻止病程的惡化。此外,自體臍帶血回輸,用來治療兒童的腦麻及後天的腦損傷,患者不需要事先化療或免疫治療,在2010年由Dr. Kurtzberg和她的年輕同僚經臨床試驗已証實本療法的安全性。在她們後續的研究,探討臍帶血是否是一項很好的細胞治療來源,透過旁分泌素的訊息傳導,對缺氧缺血的腦病變病患、成人中風病患,能夠促進内生性的細胞修復,Dr. Kurtzberg 也於近日發表了自閉症的初步臨床試驗結果。她的期望是由臍帶血所衍生的細胞治療,能為這些造成終生殘障而目前無有效療法的疾病,帶來新的希望。
 
 
Dr. Kurtzberg認為臍帶血只是18歲的年輕孩子,未來還有很長發展的途徑。值得一提的,一般人認為丟棄的醫療廢棄物,居然可以拿來救命。臍帶血是造血幹細胞的重要來源已被充分知曉,而且需要有更多少數族裔的捐贈者願意提供臍帶血,用在惡性或非惡性疾病,譬如: 鐮刀型貧血的治療。讓人興奮的是,將自體或異體的臍帶血,用於再生醫學的細胞治療上,將會是一個新興領域,目前還只是在啓蒙階段,未來的數十年裏,在這新的治療領域將會有重大的進展。
 
補充: 我們目前所知臍帶血幹細胞的臨床試驗: 包括了第一型糖尿病、聽損、成人中風、先天性心臟缺損。我們相信臍帶血的研究將會日新月益,與時俱進。
 
附圖: 今年1月再生緣董事長謝宜玲女士,拜訪Dr. Kurtzberg討論合作事宜。



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